Al estudiar ratones, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han desarrollado un método de trasplante de células madre que no requiere radiación ni quimioterapia para el cáncer. Arriba, el panel de la derecha muestra la médula ósea de un ratón después de los efectos debilitantes de la radiación seguidos de una infusión de células T del donante que atacan la médula ósea. El panel de la izquierda muestra la médula ósea de ratón siguiendo el enfoque inmunoterapéutico recientemente desarrollado. En este caso, las células T del donante no dañan la médula ósea del receptor.
Para las leucemias, linfomas y otros cánceres de la sangre difíciles de tratar, el trasplante de células madre es el estándar de oro en la atención. El procedimiento implica reemplazar las células madre productoras de sangre del propio paciente por células madre de un donante y, en el proceso, erradicar las células cancerosas en la sangre, los ganglios linfáticos y la médula ósea.
Pero muchos pacientes con cánceres de sangre tan letales son demasiado frágiles para someterse a trasplantes de células madre. Esto se debe a que las células madre de un paciente primero deben destruirse mediante quimioterapia intensiva y, a veces, radiación corporal total antes de infundir las células madre de un donante. Este llamado régimen de acondicionamiento deja espacio para las células madre del donante, ayuda a eliminar las células cancerosas que quedan en el cuerpo y agota el sistema inmunológico del paciente para que no pueda atacar las células madre del donante. Sin embargo, las toxicidades y la supresión del sistema inmunológico causadas por los regímenes de acondicionamiento ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones, daño a los órganos y otros efectos secundarios potencialmente mortales.
Ahora, al estudiar ratones, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han desarrollado un método de trasplante de células madre que no requiere radiación ni quimioterapia. En cambio, la estrategia adopta un enfoque inmunoterapéutico, combinando la eliminación dirigida de las células madre formadoras de sangre en la médula ósea con fármacos inmunomoduladores para evitar que el sistema inmunológico rechace las nuevas células madre del donante. Con la nueva técnica, los ratones se sometieron a trasplantes exitosos de células madre de ratones no emparentados sin evidencia de recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos que son un sello distintivo del procedimiento tradicional. Los datos también sugirieron que tales trasplantes de células madre pueden ser efectivos contra la leucemia.
Abre la puerta a un trasplante de células madre más seguro, lo que significa que más pacientes con varios tipos de cánceres de la sangre podrían recibir esta terapia potencialmente curativa y podría considerarse como un tratamiento para otras enfermedades, como como anemia de células falciformes u otros trastornos genéticos, que son menos potencialmente mortales.
“Ser capaz de realizar un trasplante de células madre sin tener que administrar radiación o quimioterapia sería transformador. Podría eliminar los recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos, las complicaciones hemorrágicas, el daño a los órganos y las infecciones. Tiene implicaciones particulares para la realización de trasplantes de médula ósea o terapia génica para pacientes con enfermedades no cancerosas como la anemia de células falciformes, donde es importante evitar las toxicidades de la quimioterapia o el acondicionamiento asociado a la radiación. Tenemos más trabajo por hacer antes de estar listos para trasladar estos hallazgos a las personas, pero los resultados de este estudio nos alientan”.
John F. DiPersio, MD, PhD, autor principal, oncólogo médico, profesor de medicina Virginia E. & Sam J. Golman y jefe de la División de Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
DiPersio, quien también dirige el Centro de Inmunoterapia Celular y Genética, y sus colegas utilizaron medicamentos que son tóxicos para las células y unieron estos medicamentos a anticuerpos que se dirigen a proteínas de superficie específicas que se expresan principalmente en las células madre de la médula ósea. Solo cuando estos conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) se unen a esas proteínas específicas son internalizados por las células madre, lo que conduce a la liberación de la carga útil del fármaco dentro de la célula y, en última instancia, a la muerte celular. Usando el derivado de ricina saporina como carga útil del fármaco, los investigadores generaron dos ADC diferentes para apuntar a dos proteínas específicas que se encuentran en la superficie de las células madre sanguíneas, lo que minimiza la posibilidad de que causen daño a otros tipos de células.
Los investigadores trataron a los ratones con compuestos inmunosupresores llamados inhibidores de la quinasa Janus (JAK). En este estudio, los investigadores utilizaron principalmente baricitinib, que está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar la artritis reumatoide. Descubrieron que baricitinib evitaba que las células inmunitarias del receptor, incluidas las células T y las células asesinas naturales, atacaran las células madre del donante.
“Al combinar los conjugados de anticuerpo-fármaco con inhibidores de JAK, pudimos lograr un trasplante exitoso entre dos cepas de ratones completamente no relacionadas”, dijo el primer autor Stephen P. Persaud, MD, PhD, instructor en patología e inmunología. “Un trasplante exitoso a través de una barrera inmunológica tan estricta es prometedor para eventualmente poder aprovechar esta técnica para pacientes con leucemia”.
Llamado efecto injerto contra leucemia, en un modelo común de ratón de leucemia y no atacan los tejidos sanos del receptor, una condición peligrosa llamada injerto. contra la enfermedad del huésped. Los ratones de este estudio no desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped porque los fármacos inmunosupresores la previnieron, otra ventaja única y significativa de este enfoque, según los investigadores.
“Cuando se administran inhibidores de JAK desde el principio, existe evidencia de que evitan que la enfermedad de injerto contra huésped se desarrolle más adelante”, dijo DiPersio, quien se desempeña como subdirector del Centro Oncológico Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington”.
“Además, a diferencia de un trasplante regular que usa radiación y quimioterapia como acondicionamiento del trasplante, ninguno de los ratones desarrolló una reducción en sus recuentos sanguíneos, que es la principal complicación potencialmente mortal de los trasplantes tradicionales de células madre. La quimioterapia y la radiación destruyen todas las células viejas de una vez. Con la nueva estrategia, las células viejas fueron reemplazadas lentamente por células del donante, por lo que nunca vimos ninguna caída en el recuento de células sanguíneas en estos ratones. El recuento de células sanguíneas parecía normal en todo momento y, al final, pudo ver que todas las células sanguíneas se originaron a partir de las nuevas células del donante”.
Los investigadores descubrieron que podían reducir gradualmente los inhibidores de JAK y, una vez que las células madre del donante reemplazaran totalmente a las células originales, detener la inmunosupresión por completo.
“Hemos demostrado que podemos usar este régimen relativamente simple que es mínimamente tóxico para trasplantar células madre de donantes a través de las barreras inmunológicas en ratones”, dijo Persaud. “Necesitamos más investigación para ver si la misma estrategia se aplicará a los humanos. Estamos trabajando para optimizar la técnica en ratones, y luego probablemente la probaremos en otros modelos animales de leucemia antes de comenzar a planificar un ensayo clínico para investigar la estrategia en los pacientes “.
Fuente: Facultad de Medicina de la Universidad de Washington
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